Dasar Molekuler Penyakit Alzheimer

Penyakit Alzheimer (AD)adalah penyebab tersering demensia pada usia lanjut, dengan penyakit serebrovaskuler dan beberapa penyakit neurodegeneratif yang lebih jarang lainnya membentuk sebagian besar sisanya. Sebagian besar kasus AD terjadi setelah usia 50 tahun, dengan peningkatan progresif insidensi seiring dengan pertambahan usia.Sebagian besar kasus bersifat sporadik, tetapi pada sekitar 10% pasien, terdapat riwayat demensia dalam keluarga. seperti akan dibahas,kasus familial ini memberikan pemahaman penting mengenai patogenesis AD. Kelainan morfologik yang identik dengan yang ditemukan pada AD juga hampir selalu terdapat pada pasien dengan sindrom Down yang dapat hidup melebihi usia 40 tahun. Meskipun penyebab AD belum diketahui, sejumlah faktor saat ini berhasil diidentifikasi yang tampaknya berperan besar dalam timbulnya penyakit ini.

Faktor genetic berperan dalam timbulnya AD pada beberapa kasus, seperti dibuktikan oleh adanya kasus familial. Penelitian terhadap kasus familial telah memberikan pemahaman signifikan mengenai pathogenesis AP familial dan, mungkin, sporadik.Mutasi di paling sedikit empat lokus genetic dilaporkan berkaitan secara ekslusif dengan AD familial. Berdasarkan keterkaitan antara trisomi 21 dan kelainan mirip AP di otak yang sudah lama diketahui, mungkin tidaklah mengherankan bahwa mutasi pertama yang berhasil diidentifikasi adalah suatu lokus di kromosom 21 yang sekarang diketahui mengkode sebuah protein yang dikenal sebagai protein precursor amiloid.(APP). APP merupakan sumber endapan amiloid yang ditemukan diberbagai tempat dalam otak pasien yang menderita AD. Mutasi di dua gen lain yang disebut presenilin 1 dan presenilin 2, yang masing-masing terletak di kromosom 14 dan 1, tampaknya lebih berperan pada AD familial,terutama kasus dengan onset dini. Sebaliknya mutasi di gen presenilin pernah dilaporkan berkaitan dengan peningkatan pembentukan amiloid di SSP dan juga mungkin berperan pada lenyapnya neuron melaui apoptosis.Suatu kelompok lain, yaitu AD familial lanjut onset lanjut dilaporkan berkaitan dengan ekspresi alel ε4 apolipoprotein E yang dikode oleh kromosom 9.


Pengendapan suatu amiloid yang berasal dari penguraian APP, merupakan gambaran yang konsisten pada AD.Produk penguraian tersebut, yang dikenal sebagai β-amiloid (Aβ), adalah komponen utama plak senilis yang ditemukan dalam otak pasien AD, dan biasanya juga terdapat di dalam dinding pembuluh darah otak. Defek genetic atau didapat pada pengolahan APP tampaknya penting dalam pathogenesis AD. Pada keadaan normal,APP yang terkait membran dipecah oleh kerja suatu protease yang dikenal sebagai α-sekretase menjadi versi besar APP yang larut dan fragmen kecil yang terikat ke membran. Fragmen ini dipecah lebih lanjut oleh γ-sekretase. Selain itu,APP juga dapat dipecah oleh β-sekretase untuk menghasilkan fragmen yang larut.Namun, jika segmen terikat membran yang tersisa diuraikan oleh γ-sekretase, terbentuk peptide Aβ yang kurang larut, yang cenderung meggumpal membentuk serabut amiloid.Pengolahan kedua jalur terjadi di kompartemen subselular yang berbeda. Pemecahan oleh p-sekretase diikuti oleh y-sekretase terjadi di kompartemen endosom, sedangkan proteolisis oleh jalur α-sekretase berlangsung di membran sel. Pada keadaan normal kedua jalur berjalan, dan tidak ada bukti bahwa jalur β-sekretase mendominasi pada kasus AD sporadik. Yang lebih mungkin adalah bahwa pada pasien yang mengalami AD terjadi gangguan pada pembersihan peptida Aβ fibrilo-genik. Sebaliknya, pada sebagian kasus AD fami¬lial, mutasi di APP memang menyebabkan pem¬bentukan berlebihan peptida Aβ. Demikian juga, mutasi di gen presenilin, yang disebutkan sebelum-nya, juga berkaitan dengan peningkatan produksi Aβ. Penelitian menunjukkan bahwa presenilin mungkin merupakan subunit katalitik dari γ-sekretase. Oleh karena itu, mutasi di gen presenilin yang meningkatkan aktivitas γ-sekretase mempermudah pembentukan Aβ. Meskipun pengamatan ini menarik, peran yang dimainkan oleh Aβ dalam patogenesis AD masih belum dipahami. Aβ telah dibuktikan bersifa toksik bagi neuron dalam biakan sel, meskipun hubungan antara aktivitas in vitro semacam ini dan lesi AD masih belum jelas. Apakah pengendapan amiloid berperan primer dalam pem¬bentukan AD atau hanya mencerminkan fenomena sekunder masih menjadi topik perdebatan hangat.

Hiperfosforilasi protein tail merupakan keping lain teka-teki AD. Tau adalah suatu protein intrasel yang terlibat dalam pembentukan mikrotubulus intra-akson. Selain pengendapan amiloid, kelainan sito-skeleton merupakan gambaran yang selalu ditemu-kan pada AD. Banyak kelainan struktural ini yang berkaitan dengan penimbunan bentuk hiperfosfor-ilasi tau, yang keberadaannya mungkin meng-ganggu pemeliharaan mikrotubulus normal. Walaupun selalu ditemukan pada AD, kelainan sitoskeleton terkait-tau tidak terbatas pada penyakit tersebut; kelainan ini ditemukan pada beragam gangguan neurodegeneratif lain dan berbagai penyakit seperti penyakit metabolik (penyakit Niemann-Pick), neoplasma (ganglioglioma), dan hamartoma. Apakah hiperfosforilasi protein tau mencerminkan kejadian primer dalam patogenesis AD, atau peristiwa sekunder, masih belum dapat dipastikan. Selama ini diperkirakan tidak terdapat keterkaitan antara pembentukan protein tau abnor¬mal dan pengendapan amiloid. Saat ini para pendukung hipotesis tau ("tauists") dan hipotesis P-amiloid ("paptists") mungkin telah mendapatkan titik persamaan. Tampaknya, paling tidak pada model hewan penyakit Alzheimer, bahwa APP atau produknya amiloid A β meningkatkan pembentukan jerat neurofibrilar yang berasal dari protein tau.

Ekspresi alel spesifik apoprotein E (apoE) dapat dibuktikan pada AD sporadik dan familial. Studi retrospektif dan prospektif telah membuktikan bahwa alel ε4 apoE, pada khususnya, diekspresikan dengan frekuensi tinggi pada pasien dengan AD onset lambat.Diperkirakan apoE mungkin berperan dalam penyaluran atau pengolahan molekul APP. ApoE yang mengandung alel ε4 dilaporkan mengikat Aβ lebih baik daripada bentuk lain apoE, dan oleh karena itu,bentuk ini ikut meningkatkan pembentukan fibril amiloid. Meskipun telah jelas bahwa keberadaan alel ε4 berkaitan dengan peningkatan resiko AD,juga perlu dicatat bahwa cukup banyak pasien dengan AD yang tidak mengekspresikan alel apoE.Selain itu, ε4 diekspresikan pada beberapa orang berusia lanjut yang tidak mengidap AD. Bersama-sama, pengamatan ini mengisyaratkan walaupun bentuk ε4 mungkin berperan dalam AD, keberadaanya saja kurang cukup atau esensial untuk timbulnya AD.

Jelaslah, dari pembahasan sebelumnya dasar molecular penyakit Alzheimer mulai terungkap. Identifikasi tentang jalur molecular tidak saja sangat bermakna untuk memahami pathogenesis penyakit yang menyebabkan kecacatan ini, tetapi juga dapat menghasilkan sasaran untuk mengobati atau menghentikan perkembangan penyakit.